思想领导力
2024 年 7 月 10 日
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随着进入市场的 ATMP（高级治疗药物产品）数量的增加，解决方案提供商正在提供能够灵活生产各种产品的ag旗舰厅官网入口。
在多式联运ag旗舰厅官网入口的设计和运营方面，遵守不同司法管辖区不断变化的监管要求是一个关键考虑因素。
本文重点讨论支持以下类型疗法和疗法生产所需的监管要求。每种疗法的具体制造要求详见下面的附录：
- 自体和同种异体 CAR-T 细胞疗法
- 干细胞疗法
- 基因疗法和病毒载体
- 寡核苷酸
- 信使 RNA (mRNA)
- 单克隆抗体 (MAB)
- 质粒（pDNA 形态）
监管机构
了解哪些机构负责对这一新兴领域进行监管非常重要。在美国，FDA 批准的细胞疗法的生产由细胞组织和基因疗法办公室的细胞和基因疗法部门进行审查。
在欧洲药品管理局 (EMA) 的支持下，先进治疗委员会 (CAT) 在先进治疗药物的科学评估中发挥着核心作用。它提供评估先进治疗药物所需的专业知识。
其他监管机构可能还需要根据为ag旗舰厅官网入口规划的模式类型以及ag旗舰厅官网入口的位置和产品市场来评估项目。
关键方式要求
规划多模式ag旗舰厅官网入口时，确定每种模式的流程和ag旗舰厅官网入口要求并确定如何扩展制造规模至关重要。多式联运ag旗舰厅官网入口提供高度的灵活性。由于未来有可能增加更多模式，可能需要考虑分阶段的方法。
关键的形式要求是无菌，因为这些药物以静脉注射形式输送给患者。然而，细胞治疗产品必须是无菌的，不能作为制剂的一部分进行无菌过滤，也不能在其最终容器中进行最终灭菌。例如，细胞治疗处理就是这种情况。
缺乏最终灭菌意味着解决方案提供商需要从一开始就考虑哪些流程步骤将是开放的，哪些是封闭的，这些步骤将在哪里执行，以及这些步骤将对房间分类、加压和隔离产生什么影响。
对于加压，需要考虑生物安全要求和不同生物体的处理，重点是：
- 建立生物安全边界。
- 澄清加压从哪里开始并考虑使用气泡和水槽。
- 将入口区域隔离到工艺套件中，并在出口侧产生压降。
多模式ag旗舰厅官网入口的生物安全要求主要集中在为病毒载体提供 2 级生物安全 (BSL2) 的需要。在某些情况下，如果需要 BSL2 的机械或固定ag旗舰厅官网入口要求以及生物安全 3 级 (BSL3) 的额外操作要求，解决方案提供商需要考虑对ag旗舰厅官网入口进行 BSL2+ 指定。
对于制作套件来说，重要的是要定义它是专用于单一模式，还是灵活地用于广告制作。
这些ag旗舰厅官网入口越来越多地使用一次性系统，因此还需要考虑清洁、无菌和废物处理。考虑不同的流程也很重要；它们是否需要单向或双向，以及是否存在交叉。这些因素对于产品质量至关重要并影响产品质量。
监管要求
从监管角度来看，解决方案提供商需要确定多模式ag旗舰厅官网入口是否将在临床或商业级别进行生产，以及临床产出是否将处于第一阶段或第二阶段。通常，与第三阶段和商业生产相比，美国和欧洲监管机构为这些阶段提供一定程度的灵活性。
无论哪个司法管辖区，常见的监管要求都是进行质量风险评估，以确认所有必需的预防性控制措施均已实施并正在得到解决。
这方面的最佳实践将包括分析产品污染风险 - 加工室及其流程 - 交叉污染；微生物污染和病毒载体污染。降低混淆风险对于自体制造尤其重要，因为在同一个处理室中可能有多个工作站用于不同的患者。
质量风险评估
推动质量风险评估的最有效策略侧重于定义每个流程步骤；确定将要执行的操作，并分析每个步骤对环境的暴露风险。作为该方法的一部分，有必要关注高风险（产品污染的可能性）、中等风险和无风险。无风险场景最适用于封闭系统或通过专用流程。
定义哪些偏差可能会导致这些工艺步骤中的污染也很重要。例如，偏差可能是由于工作人员失误或连接故障造成的。
定义偏差后，风险评估还需要确定防止偏差发生的控制措施。评估还应建议是否应实施任何额外的程序或ag旗舰厅官网入口控制，以进一步帮助降低风险。
商定的数据和隔离原则也是风险评估的基础。这些因素将基于 GMP 要求和/或行业最佳实践，并将有助于准备风险状况。在整个项目生命周期中，需要定期重新评估风险状况，以确保控制措施仍然适当。
结论
ATMP 药物的增加需要灵活的生产方法。作为回应，解决方案提供商正在提供多模式ag旗舰厅官网入口，这些ag旗舰厅官网入口必须遵守不断变化的跨司法管辖区的监管要求。
在规划阶段，需要了解每种方式的要求，重点是无菌、加压和生物安全水平。更广泛地说，重要的是确定工厂未来是否可以添加更多模式，以及生产套件是否将制造单一模式或将部署用于活动制造。
随着许多 ATMP 药物迅速从临床阶段转向商业阶段，监管最佳实践将要求提供质量风险评估。作为分析的一部分，将识别潜在的污染和偏差，并辅以控制措施来减轻这些潜在风险。
在整个项目中，需要定期重新评估风险状况，以确保强大的 ATMP 药物继续更快地送达患者手中。
- 自体 CAR-T 细胞疗法遵循单个患者捐赠细胞的过程，然后细胞将经历一系列步骤 - 分离/选择、培养物激活、基因改造、细胞扩增和收获。然后药品被填充并送回给单个患者。自体遵循横向扩展流程，因为一次只能处理一名患者。
- 同种异体 CAR-T 细胞疗法从流程角度来看与自体 CAR-T 细胞疗法相似。关键的区别在于，健康的捐赠者将捐赠他们的细胞，这些细胞与多名患者相容。它经历与自体细胞疗法相同的过程步骤，但细胞扩增步骤更大，因为可以为多个患者生产更多剂量。同种异体使用与自体相似的设备，细胞扩增和收获设备有时规模更大。
- 干细胞疗法是一种新兴模式，使用供体细胞或供体细胞库来扩大规模。一型糖尿病治疗推动容量增加至 500 升，干细胞治疗有可能将容量扩大至 2,000 升。干细胞治疗过程与 CAR-T 不同，因为遗传修饰步骤是使用一系列分化培养基完成的，而不是使用病毒载体或 mRNA。 随着干细胞治疗向更大容量发展，一个关键的考虑因素是遵循冷冻和解冻步骤的能力以及能够快速为患者提供治疗的能力。
- 基因疗法和病毒载体。与补料分批单克隆抗体相比，制造这些疗法的主要区别在于病毒载体具有使用质粒进行遗传修饰的转染步骤。相比之下，基因治疗实际上是使用病毒载体进行转染。该设备与单克隆抗体类似，具有高达2000升的一次性生物反应器规模。 另一个主要区别是产量相当低，并且纯化设备的规模往往较小。
- 寡核苷酸是一个热门的新兴ATMP区域。纯化过程与其他方式类似，但与涉及大量溶剂使用的化学合成前端不同。
- 信使 RNA (mRNA)以及相关的脂质纳米粒子组装体 (LNP) 由于新冠疫苗的开发而受到重视。现在它正在被重新部署到一系列治疗领域。它是一个无细胞系统，使用线性化质粒作为原材料。用于制造 mRNA 的设备与其他传统生物技术设备以及基因治疗和病毒载体相同。生物反应器不是必需的，但一次性混合器很常见。
- 单克隆抗体 (MAB)采用连续加工生产，远离大规模批量生产。这使得制造商能够将这些类型的操作压缩到更小的占地面积中，从而与其他模式更加一致。
- 质粒（质粒DNA) 承诺用作药品。然而，它最常见的用途仍然是作为制造病毒载体和支持细胞治疗计划的关键原材料。它已成为新模式领域中必不可少的关键原材料。
关于作者
Francesca McBride 在生物制药领域拥有 30 多年的经验。她为寻求美国食品和药物管理局、美国国立卫生研究院、疾病控制与预防中心、世界卫生组织等国际监管机构ag旗舰厅官网入口和产品许可或认证的客户提供了监管合规和验证专业知识。
